生理藥代動力學

    生理藥動學( physiologically based pharmacokinetic，PBPK) 模型是將全身各器官組織以生理、理化、生化的參數及吸收、分布、代謝與排泄( ADME)相關的數據進行公式化的描述，并借助于血液/淋巴循環網絡，模擬機體循環系統的血液流向，將各器官組織連接起來并遵循質量平衡原理進行藥物在體內的代謝

   1 PBPK的建模方法

    PBPK 模型是基于作用機制的模型，與傳統房室模型中以濃度-時間數據為特性不同的是，PBPK模型是根據藥物的藥代動力學(PK)、藥物的生化特性以及機體解剖學和生理結構而定，它將每個相應的組織器官單獨作為一個房室看待，房室間借助血液循環連接，房室的選擇不依賴于某一特定藥物的性質，而是將每個房室內藥物復雜的ADME過程簡化，列出質量平衡微分方程，再利用計算機軟件進行計算，PBPK模型能夠計算總的代謝產物群體，和那些由于被迅速排泄或代謝而沒有進入系統循環的代謝物質。模型不僅可以區分組織中不同的轉運蛋白，而且還可以描述其轉運的過程，因此能更好地反映藥物在體內的分布情況。

    一般的PK模型是通過“自上而下”法建模，“自上而下”法是利用觀察到的臨床數據，估計數據均值及主體間可變性，確定藥物PK參數的方法，而基于機制的PBPK建模通常使用“自下而上”法，“自下而上”法是利用臨床前藥物的ADME數據，使用藥物特異性參數進行體外建模，并利用數學方法對生理過程及藥物的作用機制作出準確的描述，從而預測體內的PK特征。

    “中間”法是指上述兩種方法結合，依賴臨床前數據和質量守恒定律，結合計算機模擬預測藥物的PK 參數，可以優化模型的預測性能，提高使用PBPK 模型的靈活性。

  2  PBPK模型的結構

    PBPK模型的結構應該包括: ①來源于組織的解剖結構，并在機體的組織或系統中有明確定義的隔室; ②選擇的隔室與建模目的應具有關聯性?；谝陨蟽牲c選擇的主要組織器官，通過靜脈池與動脈池形成的血液循環將其連接成1個整體主要器官及血流方向的經典生理藥代動力學模型。構建模型首先要明確研究的目標器官，除2個血室外，還應包括代謝器官(一般為藥物代謝器官肝臟，有時候也可能是腸道) 、消除器官(如腎，也可能是肺或大腸)、給藥器官(如腸、皮膚或肺)、作用器官(如心、腦、脂肪等)。在一些更加細化的模型中，還將研究目標之外的器官分為“快平衡器官”和“慢平衡器官”，以達到建立最小細化模型的目的。

    PBPK模型的結構比較靈活，可以根據研究目的不同構建適合的模型。一套 研究數據可以通過建立不同目的的PBPK模型，獲得相應的結果。可以提供藥物 的代謝信息、靶器官信息、蛋白結合信息等，結合藥效學研究結果，有助于分析藥物作用的機制。

       3  PBPK 建模的常用軟件

    PBPK建模中選擇合適的藥動學軟件是很重要的，需要確定其輸入參數，并利用體外試驗或計算機模擬等方法對相關參數進行測定。Berkeley Madonna、Stan、GNU MCSim、MATLAB and Simulink productfamilies、NONMEM、ADAPT 5等開放性軟件已經開發多年，在藥物研發中的群體藥動學研究、D優化設計等方面具有重要作用，軟件的應用需要大量生理、生化、藥物相關數據以及對用戶友好的輸入和輸出接口。

    Simcyp Simulator、GastroPlus、PK-Sim、CloePredict屬于藥物研發和監管中為PBPK建模設計的專用軟件系統，它們有獨立的群體數據庫，整合了大部分必需的、不同種屬的生理和生化參數，旨在為用戶提供友好的模型界面來輸入藥物特異性參數，并根據需求選擇模擬預測、參數估計和靈敏度分析等選項。Simcyp Simulator可用于人群差異性的預測，支持很多給藥途徑，包括靜脈注射、口服、吸入給藥、經皮給藥。GastroPlus支持的給藥途徑包括: 靜脈注射、口服、眼部給藥、吸入給藥、舌下給藥、口腔黏膜(包括頰黏膜和舌下黏膜)給藥等，可以進行種屬間外推，預測化合物在人體內的血漿和各個組織藥-時曲線，預測不同劑量下動物的藥-時曲線，模擬不同年齡人群的藥物代謝動力學(PK)行為等。PK-Sim支持的給藥途徑有: 靜脈注射、口服、皮下注射、真皮給藥和用戶自定義，靈活性較高，且所有的模型參數都可用于特定案例，其模型結構固定，不需要專業的建模知識。Cloe Predict支持靜脈注射和口服，該軟件是一件基于服務器的產品，能模擬簡單的完整PK過程和藥物的理化性質。

 4   PBPK模型的應用

    用PBPK 模型可以: (1)預測任何組織和器官中藥物及代謝產物濃度的經時過程; (2)定量地描述病理、生理參數變化對藥物處置的影響; (3)結合體外數據預測藥物在體內PK行為，或將在動物中獲得的結果外推至人體，預測藥物在人體血液及組織中的濃度。

    PBPK模型應用的范圍主要包括2個領域：環境、藥物毒性和危險性評估; 藥物動力學和新藥開發。PBPK建立的數學模型，可以整合不同劑量-效應和機械數據，從而更準確地將動物實驗數據外推到人類，評估在毒性環境下對人體的危害，這是模型發展初期主要應用的領域。近些年，模型在藥代動力學研究和新藥研發中的應用逐漸增多，此外在群體藥代動力學研究、藥物相互作用研究、PK-PD等研究中也顯示出其優勢和特色。

   5  不足與展望

    PBPK模型的應用多種多樣，已廣泛應用于工業、學術和監管領域，但也有不足之處，由于建立模型需要較多的模型參數值，而這些模型參數值的獲得需要大量的實驗測量，其成本較大，且有些物種的參數較難獲得，所以并不總能建立科學可信的PBPK模型。

    另外，來自體外測定或計算機模擬的方法輸入參數的變異性較高，與人體生理學相關的輸入參數的精確值較低，物種體外-體內相關性較差且存在不確定性等問題限制了吸收預測、目標人群中的暴露預測和藥物開發中藥物相互作用(DDI)風險評估等領域的應用。

    因此，隨著藥物相關知識的積累，努力改進體外試驗，更好地了解影響藥物暴露的因素及其在不同個體中的變異性，以及提高系統參數的可信度可以擴大PBPK模型的應用范圍。隨著PBPK模型的不斷發展，以期最終達到個性化給藥建議的目的，以提供安全有效、個性化的給藥方案并避免不良的DDI。

參考文獻

[1] Zhuang X, Lu C. PBPK modeling and simulation in drug research and development[J]. Acta Pharm Sin B, 2016, 6(5): 430-440.

[2]  Kuepfer L, Niederalt C, Wendl T, et al. Applied Concepts in PBPK Modeling: How to Build a PBPK/PD Model[J]. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol, 2016, 5(10): 516-531.